Обнаружен белок, стимулирующий рост опухолей кишечника
Команда исследователей из Университета Торонто обнаружила белок, который поддерживает рост многих форм колоректального рака. Проведенное ими исследование, результаты которого были опубликованы в научном издании Journal of Cell Biology, установило, что белок под названием Importin-11 транспортирует онкогенный белок β-катенин непосредственно в ядра клеток рака кишечника, где он стимулирует пролиферацию клеток, то есть их бесконтрольное деление. Ученые попытались инактивировать этот этап транспортировки, что позволило блокировать рост большинства колоректальных опухолей, вызванных повышенными уровнями β-катенина.
Рак кишечника входит в число наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний, и заболеваемость им в последние годы неуклонно растет: ежегодно в мире диагностируют почти 600 000 случаев этого заболевания. Под термином «колоректальный рак» подразумевают целую группу опухолей, развившихся из клеток слизистой оболочки нижних отделов кишечника, преимущественно толстой и прямой кишки. Их опасность – в способности быстро метастазировать, проникая в окружающие ткани.
Подавляющее число кишечных опухолей вызваны мутациями в гене АРС, который входит в группу генов, подавляющих развитие рака. Эти мутации, в частности, стимулируют чрезмерную выработку белка β-катенина. Большие его концентрации накапливаются в клеточных ядрах, где они способны активировать множество генов, которые отвечают за пролиферацию клеток и способствуют росту и выживанию колоректальных опухолей. Но о том, как именно этот онкогенный белок после повышения его уровня проникает в клеточные ядра, до недавнего времени ученые не имели ясного представления.
«Неясность молекулярных механизмов, лежащих в основе транспортировки β-катенина в ядра клеток, подтолкнула нас к решению установить, какие гены необходимы для поддержания непрерывной активности этого протеина в клетках опухолей кишечника, являющихся носителями мутаций в гене АРС», – говорит Стефан Анжерс, профессор кафедры фармации на фармацевтическом факультете Университета Торонто.
Используя передовую технологию редактирования генов CRISPR, команда разработала новую технику, позволившую им просканировать весь геном на предмет выявления генов, поддерживающих активность β-катенина в злокачественных клетках кишечника после повышения его концентраций, спровоцированного мутациями в АРС. Из всех обнаруженных генов наибольшее внимание ученых привлек IPO11, кодирующий белок под названием Importin-11, который известен своим участием в транспортировке различных молекул в клеточные ядра.
Специалисты выяснили, что этот протеин, связываясь с β-катенином, сопровождает его внутрь ядер клеток колоректального рака с мутациями в гене АРС. После того как исследователи удалили Importin-11 из этих клеток, они предотвратили проникновение β-катенина в ядра и активацию его целевых генов.
Параллельно они выяснили, что уровни этого белка часто повышены в клетках опухолей человеческого кишечника. Кроме того, его удаление позволило подавить рост новообразований, сформированных раковыми клетками с мутантным геном АРС.
«Результаты нашего исследования позволяют сделать вывод, что Importin-11 необходим для роста колоректальных опухолей», – говорит профессор Анжерс. Более глубокое понимание того, как именно этот протеин транспортирует β-катенин в клеточные ядра, может помочь исследователям разработать новые методы лечения, которые будут блокировать этот процесс и тем самым замедлять рост злокачественных образований кишечника, вызванных мутациями в гене АРС.
