Ученые обнаружили способ повысить эффективность CAR-T-клеток
CAR-T-клеточная терапия – это современный метод, при котором собственные иммунные клетки пациента (Т-лимфоциты) подвергаются генетической модификации. В лаборатории их оснащают химерным антигенным рецептором (CAR), который нацеливает клетки на раковые клетки, содержащие специфический белок CD19, и уничтожает их. Этот метод успешно применяется для лечения рака крови, такого как лейкемия, лимфома и множественная миелома.
Исследователи из Высшей школы медицины Университета Нагоя в Японии, под руководством Ёситака Адачи, Сейтаро Теракуры и профессора Хитоси Киёи, совершили прорыв в области CAR-T-клеточной терапии. В своей работе, опубликованной в журнале Nature Communications, они описали метод, позволяющий значительно повысить эффективность этого перспективного направления в лечении рака.
Проблема рецидива
CAR-T-клеточная терапия, несмотря на свою революционность, сталкивается с серьезной проблемой рецидива заболевания у значительного числа пациентов. Это происходит из-за сложного взаимодействия между CAR-T-клетками и микроокружением опухоли.
Раковые клетки, стремясь выжить, создают вокруг себя агрессивную и враждебную среду, которая подавляет активность иммунных клеток, включая CAR-T-клетки. Эта среда характеризуется разнообразными факторами, включая иммуносупрессивные клетки, такие как регуляторные Т-клетки (Tregs) и миелоидные клетки-супрессоры (MDSCs), которые опухоль привлекает и «перепрограммирует» для подавления иммунного ответа, ингибиторные молекулы, такие как PD-L1 и CTLA-4, которые раковые клетки экспрессируют на своей поверхности для подавления активности Т-клеток, дефицит питательных веществ, вызванный быстрым ростом опухоли, что приводит к истощению CAR-T-клеток, и физические барьеры, которые могут препятствовать проникновению CAR-T-клеток к раковым клеткам.
В результате, после нескольких столкновений с раковыми клетками, CAR-T-клетки теряют способность к делению и эффективной атаке опухоли. Они становятся «истощенными» и перестают выполнять свою функцию. Это приводит к тому, что раковые клетки, оставшиеся в организме после первоначальной терапии, начинают снова размножаться, вызывая рецидив заболевания.
Решение – модификация гена CUL5
Для решения этой проблемы исследователи из Университета Нагоя использовали метод CRISPR-скрининга для выявления генов, модификация которых могла бы улучшить CAR-T-терапию. Их внимание привлек ген CUL5, участвующий в расщеплении определенных белков внутри клетки.
Ученые обнаружили, что снижение активности гена CUL5 приводит к усилению сигнального пути JAK-STAT, который играет ключевую роль в росте и размножении Т-клеток. В результате CAR-T-клетки становятся более устойчивыми к агрессивной среде, создаваемой раковыми клетками, и сохраняют свою способность эффективно бороться с опухолью даже после многократного воздействия раковых клеток.
Эксперименты на мышах с В-клеточной лимфомой показали, что модифицированные CAR-T-клетки, с пониженной активностью гена CUL5, гораздо эффективнее подавляют рост опухоли и предотвращают рецидив заболевания по сравнению с обычными CAR-T-клетками.
Новый способ доставки генетического материала
Традиционно для создания CAR-T-клеток с дефицитом CUL5 используется метод электропорации, который может повредить клетки и не подходит для массового производства. Японские исследователи разработали новый способ снижения активности CUL5 с помощью вирусной трансфекции. Этот метод более щадящий и позволяет одновременно осуществлять CAR-трансфекцию и shCUL5-трансдукцию, что делает его более перспективным для клинического применения.
Перспективы
Открытие, сделанное японскими учеными, открывает новые горизонты в борьбе с раком. Модификация гена CUL5 позволяет значительно повысить эффективность CAR-T-клеточной терапии и снизить вероятность рецидива заболевания. В настоящее время исследователи работают над применением этого подхода для лечения других видов рака, включая солидные опухоли, которые особенно трудно поддаются лечению.
