Ученые нашли биомаркер, предсказывающий реакцию опухоли на иммунотерапию

Установлено, что некоторые подтипы меланомы, саркомы и почечно-клеточного рака – но не все – хорошо отвечают на лечение новыми препаратами, известными как ингибиторы иммунных контрольных точек, которые используют известную способность организма создавать иммунный ответ против опухолевых клеток, несущих чужеродные антигены. Новое исследование, опубликованное в журнале Nature, показывает, что присутствие в опухоли – внутри скоплений иммунных клеток, называемых третичными лимфоидными структурами (ТЛС), – В-лимфоцитов может предсказывать, насколько хорошо эти опухоли будут реагировать на иммунотерапию.

Ингибиторы иммунных контрольных точек являются одним из новейших и самых эффективных средств борьбы с раковыми клетками, но разные злокачественные новообразования демонстрируют разный тип и степень выраженности ответа на такое лечение. Для исследователей важно выделить маркеры, которые укажут, насколько быстро опухоль сокращается под действием этих препаратов, и помогут таким образом определить шансы пациентов на установление ремиссии после их приема.

Текущее исследование, которое впервые было представлено на ежегодном собрании Американской ассоциации научных исследований рака в 2019 году, показывает, что повышенное содержание в опухолевой ткани В-клеток, или В-лимфоцитов, секретирующих антитела, является маркером положительного ответа на лечение у пациентов с меланомой, саркомами мягких тканей и почечно-клеточными карциномами. По всей вероятности, присутствие В-клеток внутри ТЛС является важным условием для  блокирования иммунных контрольных точек. Это свидетельствует о том, что для обеспечения противоопухолевого иммунитета многие части иммунной системы должны работать слаженно и динамично.

Респондеры и зрелые В-клетки

Пациентов с вышеуказанными видами опухолей можно разделить на тех, кто реагирует на иммунотерапию, – их называют респондерами – и тех, у кого реакция отсутствует. Более раннее исследование, проведенное учеными того же института, показало, что наибольшие различия в экспрессии генов между этими двумя группами больных происходят с точки зрения маркеров В-клеток. Нынешнее исследование подтверждает эти данные, демонстрируя, что В-лимфоциты управляют иммунотерапией рака и, в частности, действием ингибиторов иммунных контрольных точек. «Мы надеемся, что в результате получим важные биомаркеры, которые будут предсказывать ответ на терапию, а также смогут стать основой для новых лечебных методов», – говорит ученый Дженнифер Варго.

Команда изучила образцы опухолевой ткани пациентов с прогрессирующей меланомой, которым перед хирургическим удалением проводили либо неоадъювантную терапию, либо лечение ингибиторами контрольных точек. Другая группа пациентов – с почечно-клеточными карциномами, распространившимися в отдаленные органы, – в рамках клинического исследования получала неоадъювантную терапию, включая блокаду иммунных контрольных точек. Забор образцов опухолей у всех пациентов производился в начале исследования и затем на протяжении всего периода лечения. Специалисты изучали их на наличие маркеров иммунных клеток.

Результаты

Результаты показали, что экспрессия генов, связанных с В-клетками, была намного выше у тех пациентов, которые хорошо реагировали на препараты, подавляющие иммунные контрольные точки. Чтобы подтвердить их, ученые также исследовали образцы опухолей, взятых из базы проекта «Атлас ракового генома», целью которого является систематизация данных о генетических мутациях, приводящих к возникновению рака. И в этом случае повышенная экспрессия В-клеточного маркера предсказывала гораздо лучшую выживаемость.

Это свидетельствует о том, что не только Т-лимфоциты, но и другие иммунные клетки играют крайне важную роль в формировании противоопухолевого иммунного ответа. «Существует огромная необходимость в биомаркерах ответа на лечение, и полученные данные могут быть использованы в будущих исследованиях для разработки комплекса биомаркеров, которые будут указывать на ответ со стороны как Т-, так и В-клеток», – говорит один из ученых Падмани Шарма.

Третичные лимфоидные структуры, как обнаружили исследователи, являются домом для плотно сосредоточенных В-лимфоцитов. У пациентов, хорошо отвечающих на лечение, количество ТЛС внутри опухолей было повышено, так же как и плотность В-клеток. Более того, сами В-клетки экспрессировали маркеры, указывающие на их зрелость. Такие же маркеры были обнаружены в В-лимфоцитах с долговременной иммунологической памятью и плазматических клетках. Это натолкнуло исследователей на мысль о том, что В-клетки не просто являются «молчаливыми наблюдателями», они, судя по всему, участвуют в регуляции противоопухолевого иммунитета.

В-лимфоциты и саркома

Результаты нынешнего исследования созвучны с выводами другой работы, согласно которым наличие В-клеток в ТЛС является необходимым условием для их борьбы с меланомой, распространившейся по всему организму. Теперь перед учеными стоит задача выяснить, как именно В-лимфоциты помогают противостоять раку, помимо того, что вырабатывают специфические антитела. Эти знания могут быть использованы при создании новых методов блокировки иммунных контрольных точек.

Саркомы мягких тканей, как правило, показывают или слабую реакцию на иммунотерапию, или ее полное отсутствие. Существует свыше полусотни подтипов сарком, но их микроскопический вид не особо помогает в предсказании их поведения. Вместо этого ученые определили генетический профиль иммунного ответа, взяв за основу данные более чем 600 образцов опухолей.

Анализируя и классифицируя выявленные характеристики, команда смогла определить пять классов опухолей, принадлежность к которым позволяет спрогнозировать, как именно ответит на лечение та или иная опухоль. Наилучшие результаты были ожидаемо получены в отношении тех новообразований, ТЛС которых насыщенны В-клетками.

Чем выше экспрессия иммунного маркера, тем выше показатель общей выживаемости. Экспрессия маркера В-клеток оказалась самым сильным маркером лучшей выживаемости. Третичные лимфоидные структуры присутствовали в основном только в тех опухолях, которые содержали множество различных типов иммунных клеток, включая В-лимфоциты.

Прогнозирование реакции на иммунотерапию

«Полученные результаты свидетельствуют о возможном появлении новых способов прогнозирования ответа опухоли на иммунотерапию, использующих В-клетки в качестве нового биомаркера, – говорит исследователь Хусейн Тауби. – Это также открывает возможности для терапевтического воздействия на В-лимфоциты и создания новых способов лечения этих пациентов».

Ученые также исследовали образцы опухолей пациентов с саркомами мягких тканей, принимающих участие в многоцентровом исследовании SARC028. Эти образцы были взяты до начала лечения. Снова-таки оказалось, что опухоли с низким уровнем экспрессии иммунных маркеров демонстрировали слабый ответ на терапию ингибиторами контрольных точек, и наоборот. Более того, среди пациентов с повышенной экспрессией иммунных маркеров была зафиксирована более длительная выживаемость без прогрессирования заболевания.

Выводы

«У всех пациентов, которые хорошо отвечали на лечение ингибиторами иммунных контрольных точек, действительно наблюдались выраженные иммунные характеристики, в особенности высокие концентрации В-клеток, что подчеркивает тот факт, что эти клетки могут играть по-настоящему важную роль в реакции организма на иммунотерапию, – отмечает доктор Тауби. – Полагаясь на эти результаты, мы сможем выделить больше типов сарком, для успешной борьбы с которыми можно использовать иммунотерапию».

Исследователи намерены подтвердить свои выводы в большей группе пациентов. Они также планируют выяснить, как именно В-лимфоциты усиливают противоопухолевый иммунитет. Все эти знания могут быть использованы при разработке подхода к классификации опухолей, что помогло бы выявить пациентов с саркомой, которые с большой долей вероятности лучше всего ответят на иммунотерапию.