Ученые обнаружили белок, подавляющий за рост опухоли
Группа исследователей из Медицинской школы Бостонского университета выявила способность белка, роль которого в развитии онкологических заболеваний изучалась и ранее, разрушать другой белок, мешающий иммунным клеткам распознавать и атаковать клетки рака. Основанные на его использовании новые методы могут помочь эффективнее бороться с разными видами онкологии, включая рак молочной железы, почки и легкого.
В 2018 году Нобелевскую премию по медицине присудили за открытие так называемых иммунных контрольных точек. Так называют особые поверхностные белки, которые злокачественные клетки используют для подавления иммунной реакции. Они «успокаивают» Т-лимфоциты, ответственные за распознавание и уничтожение вредоносных и мутировавших клеток, в том числе раковых.
Если освободить клетки иммунной системы от этого «тормоза», они смогут гораздо активнее опознавать и атаковать опухолевые клетки. С открытием иммунных контрольных точек появился новый тип противораковых препаратов, ингибирующих действие этих специфических молекул, – и в онкологии произошла революция. Вместе с тем ученые продолжают поиск механизмов разрушения этих белков, управление которыми позволит иммунной системе эффективнее противостоять разным видам рака.
В своем новом исследовании ученые Медицинской школы Бостонского университета выяснили, что белок c-Cbl, который регулирует процесс размножения клеток, предотвращая их бесконтрольное деление и, как его следствие, формирование раковой опухоли, в дополнение к этому способен разрушать белок-рецептор PD-1, одну из тех самых иммунных контрольных точек.
PD-1 является компонентом системы «программируемой клеточной смерти». Он экспрессируется на поверхности Т-лимфоцитов, присутствующих в микроокружении опухоли, и, подобно тормозу, сдерживает механизм иммунного ответа. Происходит это следующим образом: рецепторный белок передает лимфоциту сигнал о том, что антитела, которые он производит, несут опасность, поскольку направлены на собственные клетки организма, – и тот сворачивает свою активность.
Благодаря специальным механизмам опухолевые клетки умеют продуцировать на своих мембранах особые сигналы, которые побуждают белок PD-1 менять свое отношение к ним с враждебного на дружеское. Но если этот белок удается блокировать, старания раковых клеток будут напрасны: лимфоциты разыщут их и уничтожат. Этот механизм лежит в основе нового класса иммунотерапевтических препаратов, известных как ингибиторы иммунных контрольных точек. Но воздействовать на PD-1 можно и другими способами.
Один из них как раз и открыли бостонские исследователи, которые показали, что управление способностью белка c-Cbl регулировать экспрессию PD-1 может повысить эффективность лечения пациентов с меланомой, раком мочевого пузыря, почек, молочной железы и немелкоклеточным раком легкого.
Злокачественные клетки часто повышают экспрессию c-Cbl в лимфоцитах, чтобы обмануть иммунную систему, заставляя ее принимать их за неопасные и не атаковать. Если научиться контролировать способность этих белков регулировать экспрессию PD-1, утверждают ученые, можно будет добиться лучших результатов в борьбе с определенными видами рака. В новом исследовании они продемонстрировали, что c-Cbl способен менять микроокружение опухоли и разрушать PD-1.
Команда изучила влияние c-Cbl на иммунные клетки, использовав экспериментальные модели с трансплантированными в них раковыми клетками, в которых недоставало одной копии одноименного гена. Затем исследователи сравнили темпы роста опухоли в моделях с отсутствующим геном и контрольных моделях, которые не подвергались генетическому редактированию. Они обнаружили, что раковые клетки росли быстрее в моделях с «выключенным» c-Cbl.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что потеря активности c-Cbl приводит к быстрому росту опухоли и повышенной экспрессии рецепторов PD-1 в T-лимфоцитах, находящихся в окружающих раковую массу тканях. По словам ученых, это открытие в будущем позволит разработать новые методы лечения, которые будут подавлять рост злокачественного новообразования путем активации белка c-Cbl.
«Несмотря на существование ингибиторов PD-1, которые уже несколько лет как доступны для клинического применения, они оказываются эффективными лишь у небольшого числа онкологических пациентов. Такая ситуация указывает на необходимость в новых препаратах, которые бы воздействовали одновременно на несколько механизмов, провоцирующих рак. Активирование c-Cbl разрушает определенные белки, которые способствуют образованию опухоли, поэтому препараты, использующие этот эффект, будут иметь более широкое действие, чем ингибиторы PD-1», – заключает старший автор исследования профессор Випул Читалия.
