Двойной удар: ученые нашли новый способ противостоять раку
Лекарственное соединение, разработанное специалистами частного исследовательского университета Джона Хопкинса, которое блокирует метаболизм глютамина, способно замедлять рост опухоли, менять структуру ее микроокружения и стимулировать производство жизнестойких и высокоактивных противоопухолевых лимфоцитов.
Препарат, который является «пролекарственной» версией антагониста глютамина DON, разработан таким образом, что его активная форма образуется и начинает действовать непосредственно внутри опухоли. По словам руководителя исследовательской команды Джонатана Пауэла, возглавляющего Институт иммунотерапии рака при онкологическом центре университетской больницы Джона Хопкинса, теоретически это соединение можно использовать для борьбы с самыми разными типами рака, учитывая огромную роль глютамина в стимулировании метаболизма, необходимого для быстрого роста опухоли.
Их исследование, опубликованное в научном журнале Science, выявило неожиданные различия в метаболических путях, питающих раковые клетки и эффекторные Т-клетки, которые ранее считались очень похожими. (Эффекторными называют иммунные клетки, непосредственно выполняющие задачи, специфичные для конкретного типа лимфоцитов: например, по обнаружению, распознаванию и уничтожению злокачественных клеток). По словам ученых, при лечении рака эти различия могут быть использованы в качестве «метаболического контрольного пункта».
«Воздействуя на метаболизм глютамина, мы смогли не только подавить рост опухоли и изменить ее микроокружение, но и модифицировать Т-клетки так, чтобы существенно повысить эффективность иммунотерапии рака», – говорит доктор Пауэл. И хотя метаболизм глютамина является компонентом абсолютно всех клеток организма, отмечает ученый, разработанное его командой соединение избирательно воздействует только на клетки рака, поскольку они нуждаются и потребляют глютамина гораздо больше остальных: «Что меня особенно радует в метаболической терапии, так это то, что лечение, подобное предложенному нами, становится целенаправленным, потому как воздействует преимущественно на клетки-мишени».
Экспериментальное соединение под рабочим названием JHU083 ученые протестировали на мышиных моделях рака кишечника, лимфомы и меланомы (агрессивного рака кожи). «Изначально мы думали, что если сможем повлиять на метаболизм опухоли, то добьемся сразу двух целей: замедлим рост новообразования и изменим его микроокружение, – говорит доктор Пауэл. – Микроокружение опухоли – находящиеся в непосредственной близости от нее клетки, кровеносные сосуды и питательные вещества, – очень враждебно к иммунному ответу, потому что оно обычно представляет собой кислую, гипоксическую и лишенную питательных веществ среду. Этот иммунный щит, который опухоль создает вокруг себя, в некотором смысле является прямым результатом ее метаболизма».
Как показали эксперименты, у мышей с разными видами рака лечение препаратом JHU083 приводило к значительному уменьшению роста опухоли и улучшению выживаемости. Происходило это за счет нарушения метаболизма злокачественных клеток и его влияния на микроокружение опухоли. У некоторых грызунов после лечения одним только экспериментальным препаратом наблюдалась длительная и устойчивая ремиссия. Как полагают ученые, основная причина выздоровления кроется в том, что метаболическая терапия активировала и усилила естественный противоопухолевый иммунный ответ.
Когда исследователи повторно ввели излечившимся от рака мышам злокачественные клетки, они обнаружили, что ни у одной из них новая опухоль не прижилась. Как они полагают, лечение с помощью JHU083 сформировало у животных мощную иммунную память, что позволило иммунитету распознать и атаковать новые раковые клетки.
В другом эксперименте они лечили грызунов новым соединением в комбинации с ингибитором белка PD-1, компонента системы «программируемой клеточной смерти». Этот иммунотерапевтический препарат блокирует механизмы, с помощью которых раковые клетки тормозят работу иммунной системы по их уничтожению.
«Сначала мы думали, что нужно будет последовательно использовать оба препарата, чтобы избежать любого возможного влияния метаболической терапии на иммунотерапию, – поясняет Джонатан Пауэл. – Но, что примечательно, оказалось, что комбинированное лечение работало лучше, когда мы давали оба препарата одновременно». Оно оказывало более сильное воздействие на опухоль в сравнении с терапией одним только ингибитором PD-1. «Мы обнаружили, что JHU083 оказывает положительное, очень прямое воздействие на иммунные клетки, и мы решили выяснить, почему», – говорит Пауэлл.
Проанализировав и сравнив особенности экспрессии генов в раковых клетках, обработанных лекарством, и эффекторных Т-клетках иммунной системы, исследователи заметили различия в экспрессии генов, связанных с метаболизмом, что навело их на мысль об отличиях в питании Т-клеток и клеток опухоли. Они обнаружили некоторое сходство, но в основном метаболическое программирование злокачественных клеток и клеток иммунной системы было совершенно разным, и именно эти различия ученые использовали при разработке препарата, блокирующего глютамин.
Эти различия позволили эффекторным Т-клеткам в ответ на блокаду глютамина производить стойкие, высокоэффективные лимфоциты, инфильтрирующие опухоль, которые в ее микроокружении стали только устойчивее и жизнеспособнее. «Блокируя метаболизм глютамина, мы сделали эти клетки сильнее, больше похожими на клетки иммунной памяти», – отметили в команде.
Ученые также продемонстрировали, что использование препарата JHU083 повышает эффективность адоптивной клеточной терапии – разновидности иммунотерапии, при которой иммунные Т-клетки выделяют из крови пациента и в больших количествах выращивают в лаборатории, после чего возвращают обратно для усиления иммунного противоопухолевого ответа. Эти результаты дают основания полагать, что новый подход также можно использовать для усиления одного из самых перспективных направлений адоптивной терапии – CAR-T-терапии, которая заключается в «ручном обучении» иммунных клеток пациента борьбе с раком.
В будущих исследованиях доктор Пауэл и его коллеги планируют изучить, как JHU083 взаимодействует с различными видами иммунотерапии, чтобы выяснить, смогут ли определенные типы опухолей преодолеть заложенную лекарством метаболическую ловушку. Вполне вероятно, что новообразования, которые развивают метаболические пути, чтобы противостоять воздействию препарата, могут оказаться в тупике. «Добавив еще один дополнительный антиметаболит, можно будет справиться и с резистентными опухолями», – заключают исследователи.
